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特应性皮炎 (AD) 是一种辅助T细胞 2 (Th2) 介导的慢性炎症性皮肤病，其特征是复发性瘙痒性红斑鳞状病变。Dupilumab是一种单克隆抗体，可阻断白细胞介素 (IL)-4受体α，从而抑制IL-4/13信号传导，是一种新的靶向 AD 治疗方法。它已被证明对于治疗中度至重度 AD 是有效且总体安全的。然而，自从 dupilumab 在日常实践中使用增加以来，已经发表了一些关于皮肤不良反应的病例，例如（非典型）淋巴浸润的发展。

最常见的CTCL类型是蕈样肉芽肿 (MF)，这仍然是一种相对罕见的疾病。全球患病率范围为每10万人4.8至6.6人。由于临床表现具有可比性，且病程通常呈惰性，因此区分早期MF和AD的某些表现可能具有挑战性。此外，患有以下疾病的患者众所周知，慢性和持续性AD在疾病后期发展为 CTCL 的风险增加，尤其是患有严重AD的患者。与AD类似，MF是一种主要由Th2驱动的皮肤病。有研究表明，CTCL患者临床受累皮肤的肿瘤细胞表达IL-13及其受体，提示这可能是治疗CTCL的一个可能的治疗靶点。因此，dupilumab被建议在CTCL的治疗中超说明书使用。然而，有几例病例在 dupilumab 治疗期间出现MF疾病进展。此外，dupilumab治疗揭示了一些AD患者误诊的 MF。

鉴于CTCL的恶性特征，将这种情况与良性淋巴浸润区分开来非常重要。在这项研究中，我们介绍并描述了11名AD患者，他们在du-pilumab治疗期间出现淋巴样反应 (LR)。我们的目的是深入了解这些LR的临床和组织病理学特征。

方法

研究设计和患者队列

该回顾性观察病例系列包括初步诊断为AD、在 dupilumab 治疗期间临床怀疑患有CTCL的成年患者（年龄≥18 岁）。该研究于 2017 年 10 月至 2022 年 7 月在荷兰乌得勒支大学医学中心 (UMCU) 皮肤科进行。大多数患者参加了 BioDay 登记处，这是一个前瞻性多中心登记处，其中 AD 患者接受新的先进治疗纳入日常实践中的系统治疗。几名患者在另一家医院开始接受 dupilumab 治疗，尽管接受了 dupilumab 治疗，但由于 AD 未得到控制而被转诊至我们医院。根据方案，所有患者均皮下注射 600 mg 的 dupilumab 负荷剂量，随后每隔一周接受 300 mg 的标准剂量。没有应用特定的排除标准。在纳入的患者中，收集了相关患者、疾病和治疗特征。患者提供了书面和/或口头知情同意书。BioDay 登记被当地医学伦理委员会 (METC 18/239) 视为一项非干预性研究，并根据赫尔辛基宣言进行。

材料收集和组织病理学检查

在纳入的患者中，对所有相关皮肤活检进行了评估，包括 dupilumab 治疗之前、期间和之后（≥3 个月）的活检（图 1A）。Palga 数据库是荷兰全国网络和登记处，包含所有病理学结果，用于识别来自其他医院的可用活检。如果有相关的活组织检查，则收集并重新评估这些活组织检查的病理切片。组织病理学检查由皮肤病理学领域经验丰富的病理学家 (MRvD.) 进行。根据特定的组织病理学特征对活检进行评估，包括：主要组织学模式、上皮内 T 细胞淋巴细胞的缺失/存在、细胞浸润的组成和分布以及淋巴细胞的特征；对（大多数）活检进行 CD2、CD3、CD4、CD5、CD8 和 CD30 免疫组织化学染色 (IHC)。

结果

在UMCU接受dupilumab治疗的530名成年AD患者中，我们发现14名患者 (2.6%) 在治疗期间临床怀疑患有CTCL。在这14名患者中，3名 (3/530 [0.6%]) 患者在 dupilumab 治疗期间最终被诊断为 MF，该治疗最初是针对 AD 的。其中两名患者从小就被诊断出患有AD（表 1）。所有 MF 患者均可在 dupilumab 治疗前进行活检，回顾性评估为 MF 而不是 AD。在这些患者中，最长的误诊时间几乎为 14 年（经组织病理学分析证实）。在 530 名患者中，有 11 名 (2.1%) 我们发现淋巴浸润与MF的组织病理学特征略有不同。 在 6 名患者 (54.5%) 中，在开始 dupilumab 之前进行了活检。 对这些活检进行了重新评估，并再次确认了 AD 的诊断。 由于这11名患者的淋巴浸润不符合所有组织病理学CTCL标准，因此我们从现在开始将这种情况称为淋巴反应（LR）。

患者特征和临床表现

所有14名疑似CTCL的患者在对dupilumab治疗产生初步充分反应后，症状均出现恶化。在MF和LR组中，患者年龄均为50多岁，从dupilumab开始使用到临床恶化的中位时间为4个月，LR组的时间范围很广，长达近 1 年（表 1）。MF 组中只有 1 名患者患有过敏性鼻炎，而 LR 组中有 7 名患者（63.6%）患有 1 种或多种过敏性合并症。患者报告了新的症状（例如，皮肤烧灼感/疼痛感），尽管他们报告了瘙痒，但所有患者的抓痕都很轻微或没有（表1）。一些患者报告说，他们的皮肤病变与 AD 发作期间的平常病变不同。尽管 LR 的体格检查结果有些异质，但最常见的发现是（全身性）红斑丘疹斑块，有时在下躯干和大腿上部有（严重）苔藓样变（图 1B）。一些患者为红皮下病。

组织病理学特征

所有MF患者和LR患者的活检均显示出多种湿疹特征，包括海绵组织增生、棘层肥厚和角化不全。此外，所有活检均显示淋巴浸润，伴有苔藓样或血管周围分布以及上皮内 T 细胞淋巴细胞（表 2，图 2A）。在 MF 中，非典型的小/中型超卷积和脑状淋巴细胞在真皮表皮交界处的表皮基底层中排列。在 LR 中，发现了类似的小、深染和脑状淋巴细胞，在上表皮部分呈散布状分布（图 2B）。 

关于 IHC，我们发现CD4失调：MF 和 LR 中的CD8比率。 在大多数 LR 患者中，我们发现单型CD4表达，这在 MF 患者中也最常见（表 2，图 2 C 和 D）。在所有 LR 病例中，CD2、CD3和C5均未丢失（表 2、图 2E）。相反，在 MF 患者中，CD2和CD5存在不同程度的丢失。 CD5缺失通常是早期 MF 的征兆，最终在疾病后期阶段CD2和/或CD3缺失。此外，LR的一个特征是CD30过度表达，在早期 MF 中通常呈阴性（图 2F）。 14号患者的CD30染色呈阳性，表明MF已处于晚期，这与近14年的误诊相对应。 值得注意的是，13号患者的活检结果显示类似 MF 和 LR 的特征，表明该患者同时患有这两种皮肤状况（表 2）。

临床和组织病理学随访

所有MF和LR患者均停止Dupilumab 治疗。据报道，所有LR患者的临床症状均得到改善。然而，随着烧灼感和斑丘疹消失，AD病变出现，患者报告瘙痒加剧。治疗后活检显示LR清除，CD30染色呈阴性（图3A和 B）。发生LR后的中位随访时间为24.8个月，其中大多数患者在接受其他全身疗法治疗时出现轻度AD。在患有MF的12号患者中，可进行治疗后活检，其中在 du-pilumab 停药后，MF特征更加微妙（无标记物丢失）。患者表现出短暂的临床改善；然而，由于MF症状增加，开始了补骨脂素 UV-A 光 (PUVA) 治疗。另外2名MF患者中，1名患者因死亡而没有可用的随访数据。脓毒症患者被转诊至二级护理医院接受 PUVA 治疗。 AD、LR 和 MF 之间组织病理学结果的重叠和差异概述如图3C所示。

讨论

本病例系列研究描述了临床怀疑患有CTCL的AD患者在 dupilumab 治疗期间发生的LR的组织病理学特征。我们发现530名患者中有 11 名 (2.1%) 在对 dupilumab 治疗产生初步反应后出现 LR，且症状恶化（例如烧灼感、瘙痒）。显着的组织病理学特征是上表皮部分散布分布的小型深染淋巴细胞、CD4:CD8 比例失调、CD30 过度表达以及泛 T 细胞抗原（CD2、CD3 和 CD5）没有丢失。治疗后活检显示 LR 已清除。530 名患者中，有 3 名 (0.6%) 被误诊为 MF，他们在对 dupilumab 治疗初步缓解后也经历了临床恶化。

由于各种原因，LR 的识别可能具有挑战性。首先，LRs的临床和组织病理学表现包括几种湿疹特征（例如瘙痒、皮肤灼烧感[尽管在AD患者中不常见]、红斑病变、海绵组织增生、角化不全）。因此，dupilumab 治疗期间的临床恶化很容易被误诊为 AD 发作。然而，一些 LR 患者描述他们的皮肤病变与 AD 耀斑不同，并报告烧灼感和/或疼痛是一种新症状。临床上，我们观察到鳞状和脱落性病变较少，而（弥漫性）黄斑丘疹性皮疹较多，下躯干/有苔藓样变一些患者的大腿上部。我们发现，在开始使用 dupilumab 后，临床改善和 LR 病变发展之间的时间差异相对较大，这也可能妨碍早期诊断。值得注意的是，超过一半的患者在 dupilumab 治疗前进行了皮肤活检，这表明 AD 的表现更为非典型，因为 AD 通常是在临床上诊断的。

此外，LRs 的临床症状和组织病理学结果似乎都模仿早期 CTCL。重叠的特征是瘙痒性红斑病变，有时特别是在下躯干/大腿上部，以及 CD4:CD8 比例失调（主要是 CD4>CD8）的淋巴浸润。另一个相似之处是存在上皮内 T- 然而，可以潜在区分 LR 和 MF 的特征是缺乏泛 T 细胞标记物丢失以及存在散布在上表皮部分的小脑样淋巴细胞，而在早期 MF 中，这些脑状淋巴细胞排列在表皮基底层。此外，CD30 表达通常在早期 MF 中看不到，因此可能是识别LR的一个显着特征。其中1名患者同时存在 MF 和 LR，凸显了准确诊断的复杂性。此外，LR 的一些特征与原发性皮肤 CD30 阳性 T 细胞淋巴增殖性疾病 (CD30+T-LPD) 相似，后者是第二常见的 CTCL 类型，约占所有 CTCL 的 25%。总体而言，CD30[+] T-LPD 包括 2 种主要皮肤状况；淋巴瘤样丘疹病 (LyP) 和原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤 (pcALCL)。它们与LR的共同标志和匹配特征是非典型淋巴细胞表达CD30。然而，这些淋巴细胞的大小为中到大而不是小，并且上皮内T细胞淋巴细胞通常不存在或不明显。此外，在大多数 pcALCL 和 LyP 病例中，存在不同程度的泛 T 细胞抗原丢失，这在LR患者中未见。此外，临床表现与LR不同。总体而言，pcALCL 的特点是孤立或成群的结节，迅速生长为肿瘤性和有时溃疡性病变，而 LyP 则表现为反复出现的播散性或成群的丘疹和小结节。在这两种情况下，都有或可能有自发消退、病变。临床实践表明，在我们的第一例诊断相对较晚的LR病例中继续 dupilumab 治疗（因为这没有被直接认识到），导致皮肤病变的临床进展。这就提出了一个问题，如果dupilumab治疗不永久停止，LR是否可能演变成CTCL，同时患有MF和LR的患者强化了这一假设。

dupilumab 在CTC 的揭示和进展中的作用之前已在几个病例系列中讨论过。 我们对 MF 患者的研究结果与这些研究一致。Espinosa等人的研究报道，dupilumab 似乎暂时缓解瘙痒和红斑，但与术后 CTCL 的进展相关。长期使用。他们推测，最初的改善可能是由Th2通路的短暂阻断引起的，从而导致通过干扰素-y 转向 Th1 肿瘤抑制作用。 然而，由于早期 MF 是 Th1 介导的，而晚期 MF 是 Th2 介导的，因此dupilumab 治疗可能会加速 CTCL 早期阶段的 Th1/2 平衡紊乱。AD（一种炎症性疾病）向淋巴浸润和/或肿瘤的转变是复杂的，确切的病理机制仍不清楚。 Sokumbi 等人描述了 7 名在 dupil-umab 治疗期间出现非典型淋巴浸润或 MF 的患者。 所有这些患者均患有经活检证实的AD。

本研究，在89名CPL患者中，有12名单克隆抗体引发了皮肤反应（例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、苏金单抗），其中5名患者的CD4: CD8 比例失调。由于 dupilumab 是一种单克隆抗体，尽管具有不同的治疗作用模式，这些药物诱导的 CPL 加强了我们对 dupilumab 相关 LR 的发现，因此它可能是 CPL 的一个亚型。

这项研究强调，对于在最初充分缓解后出现临床恶化和新报告症状（例如烧灼感）的AD患者，继续dupilumab治疗需要谨慎，因为这些患者可能会出现LR。我们假设，如果 dupilumab 治疗不永久停止，这些良性LR可能会演变成CTCL。因此，由于 dupilumab 治疗可能会误诊MF，因此建议对特定患者（例如晚发 AD、具有非典型和/或严重[进行性]表现的非主题老年人）进行包括 IHC 在内的组织病理学评估。

局限性

目前的研究可能存在偏差，因为所有纳入的患者均在三级转诊医院接受治疗，表明AD亚群难以治疗。此外，活检的重新评估是由同一位病理学家进行的。另一个限制是样本量相对较小和回顾性设计。因此，需要其他病例报告/系列来证实我们对dupilumab诱导的LR的发现。

结论

Dupilumab治疗可能会导致AD患者出现可逆且最有可能良性的LR，类似于CTCL，尽管它具有独特的组织病理学特征。LR的临床和组织病理学识别很重要，建议这些患者停止治疗。

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