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慢性自发性荨麻疹（CSU）是一种常见的、令人困扰的炎症性皮肤病，影响着全球0.5%至1.0%的人口。其特征是在无明显诱因的情况下，反复出现伴有剧烈瘙痒的风团和/或血管性水肿，持续超过六周。这种疾病不仅导致患者饱受瘙痒、烧灼感和疼痛的折磨，还严重影响其睡眠质量和日常活动，对生活质量造成不利影响。

尽管CSU的病理生理机制尚未完全阐明，但皮肤肥大细胞脱颗粒释放组胺被认为是风团和血管性水肿发生前的关键致病步骤。目前，标准治疗是使用H1抗组胺药（H1-AH），但即使将剂量增至推荐剂量的四倍，也仅能使约50%的患者症状得到控制。对于H1-AH难治的患者，可加用抗免疫球蛋白E（IgE）单克隆抗体奥马珠单抗，但仍有25%至30%的患者无法获得完全控制。因此，临床上对于CSU的有效治疗仍存在巨大的未满足需求。

近期，发表于JAMA Dermatology的LIBERTY-CSU CUPID临床试验为CSU的治疗带来了新的希望。该研究项目旨在评估Dupilumab在H1-AH控制不佳的抗IgE初治CSU患者中的疗效和安全性。Dupilumab是一种全人源单克隆抗体，通过阻断IL-4和IL-13共用的受体组件，抑制这两种关键2型炎症细胞因子的信号传导。2型炎症在CSU发病机制中扮演着重要角色，它不仅驱动皮肤中的细胞浸润，还可能通过刺激IgE产生和IgG抗IgE自身抗体，参与CSU的恶化与慢性化过程。

此次发表的CUPID-C研究是对先前已取得阳性结果的CUPID-A研究的一次验证性复制试验，也是应美国食品药品监督管理局（FDA）的注册要求而进行的。CUPID-C是一项为期24周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，共纳入151名（平均年龄44.7岁，女性占70.2%）对H1-AH治疗反应不佳且从未接受过奥马珠单抗治疗的CSU患者。研究的主要终点（针对美国FDA要求）是第24周时7天瘙痒严重度评分（ISS7）较基线的变化，关键次要终点是7天荨麻疹活动性评分（UAS7）的变化。

图：患者纳入流程图

研究结果令人振奋，CUPID-C研究成功证实了CUPID-A的发现。在第24周，与安慰剂组相比，Dupilumab治疗组患者的瘙痒和风团严重程度以及整体荨麻疹活动性均获得了显著改善。具体数据显示，Dupilumab组患者的ISS7评分最小二乘均值（LS mean）变化为-8.64分，而安慰剂组为-6.10分，两组差异具有统计学意义（-2.54分，P=0.02）。同样，Dupilumab组的UAS7评分改善也显著优于安慰剂组（LS均值变化分别为-15.86分和-11.21分，差异-4.65分，P=0.02）。此外，Dupilumab组有更高比例的患者达到了疾病完全控制（UAS7=0）或良好控制（UAS7≤6），以及实现了具有临床意义的瘙痒减轻（ISS7降低≥5分）。

图：在CUPID-C研究中，对于使用组胺H1受体拮抗剂控制不佳的CSU患者，Dupilumab治疗与瘙痒严重程度及荨麻疹活动性的早期改善

为了获得更稳健的疗效估计，研究者还对CUPID-A和CUPID-C两项研究的289名患者数据进行了合并分析。合并分析的结果进一步强化了Dupilumab的疗效。在第24周，Dupilumab组在ISS7和UAS7上的改善均显著优于安慰剂组（ISS7 LS均值差为-3.23分，UAS7 LS均值差为-6.15分，名义P值均<0.001）。更重要的是，这种改善从治疗第3周就开始显现，并且在不同基线总IgE水平的患者（包括低IgE水平者）中均能观察到一致的疗效，这提示无论其基线IgE水平高低，对H1-AH反应不佳的患者都可能从Dupilumab治疗中获益。在安全性方面，CUPID-C研究中观察到的Dupilumab不良事件与其已知的安全性特征一致，两组治疗期间出现的不良事件（TEAEs）总体发生率相似（Dupilumab组53.5% vs 安慰剂组55.9%），未发现新的安全性信号。

综上所述，LIBERTY-CSU CUPID项目（包括CUPID-A和CUPID-C）的结果为Dupilumab在CSU治疗中的应用提供了坚实有力的证据。研究证实，对于使用H1-AH仍无法控制症状的抗IgE初治CSU患者，Dupilumab能够快速、显著且具有临床意义地减轻瘙痒和风团，从而控制荨麻疹活动性。该研究不仅为对现有标准治疗（H1-AH和奥马珠单抗）应答不佳的患者提供了新的、有效的治疗选择，同时也加深了医学界对2型炎症在CSU病理生理过程中核心作用的理解。尽管研究存在24周随访期有限及青少年和儿童患者数量较少等局限性，但其明确的阳性结果无疑将推动Dupilumab成为CSU治疗领域的一个重要新武器。

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