研究基于公开FDA不良事件报告系统FAERS（2017年1月-2023年第4季度），通过设置阳性结果对照（结膜炎、嗜酸性粒细胞增多症、关节痛）和暴露对照（同类适应症药物包括JAK抑制剂和抗IL-13药物曲罗芦单抗Tralokinumab）评估混杂偏倚。随后利用公共单细胞测序数据集探究度普利尤单抗与CTCL关联的潜在机制。

FAERS数据库共收录181,575例度普利尤单抗相关不良事件报告，其中606例为肿瘤事件。与所有其他药物相比，度普利尤单抗后CTCL的比例报告比率（PRR）达30.0（95%CI 25.0-35.9），以45-65岁男性风险最高。而已知不良反应结膜炎、嗜酸性粒细胞增多症和关节痛的PRR分别为35.6（34.4-36.8）、2.15（2.00-2.31）和2.14（2.07-2.18）。经对数计数标准化PRR（AE score）校正后，首要安全性信号为结膜炎（评分8.3）和CTCL（评分4.9）。

需要注意的是PRR属于非对照观察性数据，仅提示潜在的安全性问题，非因果验证，并且存在合并用药、基础疾病、报告质量异质性等因素干扰。

（PMID：39521279）

（PMID：39521279）

之后作者利用公开的单细胞数据库对CTCL和特应性皮炎（AD）的表皮样本中IL-4RA与IL-13RA1的表达水平进行分析。单细胞转录组学提示AD与CTCL中表皮角质形成细胞均显著高表达IL-4R/IL-13RA1。作者认为在特应性病理状态下，角质形成细胞或可作为IL-13的"储存池"，限制该细胞因子对效应细胞的生物利用度，并调控其向免疫细胞的递送。度普利尤单抗通过阻断角质形成细胞这一高容量IL-13储存池，可能导致转化T细胞克隆暴露于升高的IL-13微环境中，进而发展为完全性淋巴瘤。IL-13受体表达在慢性炎症与肿瘤性疾病中可能呈现差异分布。在讨论中，作者提到另一潜在机制可能是通过阻断IL-4受体α亚基（IL-4RA），重塑病变区树突状细胞（DCs）的免疫表型，驱动局部微环境向Th17型免疫应答偏移，形成利于CTCL发生或增殖的病理生态。上述假说均有待未来研究进一步证实。

（PMID: 39992210）

近年来，越来越多的病例报告提示Dupilumab或与CTCL的显露/进展相关。2024年3月韩国的回顾性研究显示，在接受度普利尤单抗治疗的371例患者中，46例（12.3%）患者显示出对药物应答不足。其中35例接受了进一步评估，最终19例（占应答不足患者的54.2%）被确诊为蕈样肉芽肿（MF）。对这些患者转为或加用常规MF治疗方案后，其临床症状均获得改善。2024年5月发表的美国队列研究对比了暴露过Dupilumab（N=27）及没有暴露过Dupilumab（N=27）的MF，两组性别年龄匹配，在最长五年的随访中，发现两组在总治疗次数、下次治疗时间（Time to next treatment）、无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）方面均无统计学差异，初步论证了在度普利尤单抗治疗后确诊蕈样肉芽肿/ Sézary综合征（MF/SS）的患者，其自然病程与年龄及分期匹配的对照组患者具有相似性。这些结果提示临床对于Dupilumab治疗后疗效欠佳的患者，需要警惕MF的可能，及时启动MF的治疗，改善患者的预后；而二者之间的关系及发病机制仍有待进一步的大样本长随访研究探索。